Doença de Huntington Genética

Todos os humanos têm o gene Huntingtin (''''HTT), que fornece o código genético para produzir a proteína huntingtina (HTT). Parte deste gene é uma seção repetido chamado de repetição de trinucleotídeos, que varia de comprimento entre os indivíduos e pode alterar o comprimento entre as gerações. Quando o comprimento desta seção repetida atinja um certo limiar, produz uma forma alterada da proteína, chamada proteína mutante huntingtina (mHTT). As funções diferentes dessas proteínas são a causa de alterações patológicas que por sua vez causa os sintomas da doença. A mutação da doença de Huntington é geneticamente dominante, porque qualquer um HTT genes de uma pessoa ser mutante causador da doença. Não é herdada de acordo com sexo, mas o comprimento da seção repetida do gene, e, portanto, a sua gravidade, pode ser influenciada pelo sexo do pai afetado.

Mutação genética

HD( Huntingtin Disease ) é um dos vários distúrbios repetição de trinucleotídeos que são causados ​​pelo comprimento de uma seção repetida de um gene superior a uma escala normal. O''''HTT gene está localizado no braço curto do cromossomo 4

Classificação da repetição de trinucleotídeos, e estado de doença resultante, depende do número de repetições CAG Com número de repetições muito grande, HD tem penetrância completa e pode ocorrer sob a idade de 20, quando é então chamado de juvenil HD, acinético-rígida , ou Westphal variante HD. Esta responde por cerca de 7% de portadores de HD.

Herança

A probabilidade da prole herdar um gene afetado é de 50% independente de gênero, eo gene não saltar gerações.

A doença de Huntington tem herança autossômica dominante, o que significa que um indivíduo afetado normalmente herda uma cópia do gene com uma repetição de trinucleotídeos expandido (o alelo mutante) de um pai afetado.

Trinucleotídeos CAG repete mais de 28 são instáveis ​​durante a replicação e esta instabilidade aumenta com o número de repetições presentes. É raro que a doença de Huntington ser causada por uma mutação nova, onde nenhum dos pais tem mais de 36 repetições CAG.

Indivíduos com ambos genes afetados são raras, exceto em grandes famílias consangüíneas. Por algum tempo HD foi pensado para ser a única doença para a qual este não afetou os sintomas ea progressão da doença, mas desde então tem sido encontrado que pode afetar o fenótipo ea taxa de progressão. O comportamento da proteína mutante mHTT não é completamente compreendido, mas é tóxico para certos tipos de células, especialmente no cérebro. Dano ocorre principalmente no striatum, mas como a doença progride, outras áreas do cérebro também são significativamente afetadas. Como o dano se acumula, os sintomas associados com as funções destas áreas do cérebro aparecer. Planejamento e movimento de modulação são as principais funções do striatum, e dificuldades com estes são os sintomas iniciais. Em animais geneticamente modificados para apresentar HD, várias funções de HTT foram encontrados. Nestes animais, HTT é importante para o desenvolvimento embrionário, como a sua ausência está relacionada à morte embrionária. Ele também atua como um agente anti-apoptótico prevenir a morte celular programada e controla a produção do cérebro de fator neurotrófico derivado, uma proteína que protege os neurônios e regula a sua criação durante a neurogênese. HTT também facilita o transporte vesicular ea transmissão sináptica e controla a transcrição do gene neuronal. Durante o processo biológico de modificação pós-translacional de mHTT, clivagem da proteína pode deixar para trás fragmentos mais curtos constituído de partes da expansão poliglutamínica. Rhes foi encontrado para induzir sumoylation de mHTT, o que faz com que os aglomerados de proteínas para desagregar - estudos em cultura de células demonstrou que os aglomerados eram muito menos tóxico do que a forma desagregada. HD também provoca um aumento anormal de astrócitos.

Os gânglios basais - a parte do cérebro mais proeminente afetados por HD - desempenham um papel fundamental no movimento e controlar o comportamento. Suas funções não são totalmente compreendidos, mas as teorias atuais propõem que eles são parte do sistema cognitivo executivo.